p53抑癌的兩種機制

Question

如題

我想知道 ~

1. cell-autonomous mechanism

2. non-cell-autonomous mechanism

請了解 p53的人作答喔

Thanks ~~

Answer 1

細胞「內部」自發性的機制(autonomous)，簡言之就是細胞受到傷害，例如UV照射，而使基因受損，此時p53的作用主要透過開啟下游基因，修復受損的位置，以維持基因組的穩定；或是開啟另外一群下游的基因，例如p21, caspase等使受傷無法修復的細胞走向死亡，也就是所謂細胞凋亡(apoptosis)。

受損訊號 ---> p53 ---> 細胞內部訊息 ---> 修復或死亡。

至於另外一種方式，主要是透過調控特定細胞分泌的物質，例如chemokine，來達到抑制癌化細胞的目的。因為癌組織就像是一個聚落，如果要增長勢必要侵襲周邊組織，某些chemokine，例如SDF-1/CXCL12，就與侵襲有關，而p53會利用降低此類chemokine分泌，而使而降低癌組織侵襲的能力。(Cancer Res. 2006 Nov 15;66(22):10671-6.)

2007-03-13 12:44:44 補充：
第一種機制p53透過修補，使走向癌化的細胞回到正常，或是無法修復有癌化之虞的細胞自動死亡，避免癌化的產生。

第二種機制p53透過降低細胞分泌促進癌症的物質，來達到抑制癌細胞增生的目的。

Answer 2

細胞凋亡和修補染色體
　細胞內有一種分子量約53000的蛋白，稱為p53，它是基因體的守護神，同時也是抑癌的大將。它正常運作時，細胞癌化的機會很低，而人類產生的癌細胞有50%是因為p53基因突變了。平時p53是透過標示泛素及E3酵素（Mdm2）進行分解，以保持定量。一旦染色體受損，p53就馬上磷酸化，無法與Mdm2結合走向分解之路。這使得p53的濃度上升，多餘的p53以轉錄因子的角色開啟了修護染色體的相關基因，進行染色體修補。若修補不成功則啟動細胞凋亡程式，顯示E3間接扮演調控染色體修補和細胞凋亡的角色。
　　

公共衛生的調查認為，人類子宮頸癌的產生與人類乳突瘤病毒（HPV）感染有密切關係，分子層次的機制在於HPV會激活另一個E3酵素（E6-AP）與p53作用，把泛素標示在p53，使p53分解造成濃度下降。一旦細胞染色體受損，p53因濃度過低無法啟動染色體修補的基因和細胞凋亡的程式，基因突變遂逐漸累積，最後細胞不死而逐步成為癌細胞。