Conceitos Atuais da Úlcera Péptica:
Tratamento da H. Pylori
M. Brian Fennerty, M. D.
Universidade Oregon de Ciências da Saúde
Portland, Oregon
Objetivos do Aprendizado
Após essa apresentação você compreenderá que:
O regime terapêutico ideal para erradicar a H. pylori ainda não foi identificado, mas há várias alternativas – todas eficazes mas que devem ser ajustadas para cada paciente a fim de otimizar o resultado clínico.
A adição de um inibidor da bomba de próton (PPI) e um ou dois antibióticos, normalmente, a um imidazol e um macrolídio oferece os melhores resultados terapêuticos com períodos mais curtos de tratamento.
Ainda não está claro se os pacientes com doença do refluxo gastroesofágico (GERD) que estão sendo tratados a longo prazo com PPIs, os pacientes com elevados fatores de risco de câncer gástrico ou pacientes com dispepsia não ulcerosa devem ou não ser tratados para H. pilory.
Introdução
Até recentemente a questão ligada à H. pilory era se deveríamos tratar a úlcera péptica ou a H. pilory. Agora, a questão é quem tratar e com qual esquema terapêutico. Esse dilema está refletido na quantidade de publicações sobre esses tópicos, as quais ainda não conseguiram fornecer uma resposta às questões acima. Não há dúvida de que em pacientes com úlcera péptica e H. pilory é prudente tratar e curar essa infecção, pois isso resulta em uma marcante melhora clínica e vantagem econômica. Ainda não se sabe se essa melhora clínica e a economia também são produzidas com o tratamento da H. pylori em pacientes com dispepsia não ulcerosa, daqueles com elevado risco de carcinoma gástrico ou pacientes com GERD sob tratamento a longo prazo com inibidor da bomba de próton. Além disso, uma vez que a decisão de tratar um paciente (para qualquer indicação) seja tomada, também se desconhece o regime ideal para produzir a cura da infecção (Devemos usar a terapia tradicional tripla por duas semanas, um regime aprovado pelo FDA de duas a quatro semanas, tais como O-C ou RBC-C ou um regime emergente de uma semana, tal como MOC, OAC, OAM? – veja no próximo item o significado das abreviaturas). Não apenas é desconhecida a eficácia de uma infinidade de tratamentos disponíveis e propostos na prática clínica, mas também se os pacientes tratados para indicações outras que não a úlcera respondem de maneira similar. Contribuindo para essas dificuldades está a crescente prática (na realidade, a recomendação de muitas sociedades de cuidados primários da saúde) dos médicos responsáveis pela atenção primária de tratar empiricamente os pacientes dispépticos, em geral, com um antimicrobiano não aprovado ou que se sabe estar associado com uma baixa taxa de cura. Enquanto o tratamento da infecção por H. pylori permanece adequadamente nos domínios dos médicos responsáveis pela atenção primária, nós, como gastroenterologistas, contribuímos para ocorrência de falhas no tratamento através da adoção de regimes (p. ex., omeprazol e amoxicilina) antes da comprovação da eficácia em nossa população. Na verdade, hoje, muitos pacientes são encaminhados aos gastroenterologistas devido à falha no tratamento. Ainda é pouco o que se sabe sobre a eficácia do re-tratamento e qual é o esquema terapêutico ideal nessas circunstâncias. Eu vou tentar resumir os dados de 1996 disponíveis e referentes a esses dilemas e especular e fazer recomendações se os dados forem escassos ou ainda não estiverem disponíveis.
Perspectiva Histórica
Os historiadores sabem há muito tempo que para compreender o presente ou o futuro precisamos unicamente examinar o passado. Assim, a perspectiva histórica da H. pylori parece estar em ordem. Inicialmente Marshall e Warren intrigaram o mundo com a menção da H. pylori em suas cartas ao Lancet em 1983. A associação de H. pylori com doença péptica foi sugerida pelos mesmos investigadores em 1984. No entanto, não antes de 1987 que um ensaio randomizado de tratamento para H. pylori foi relatado pela primeira vez. O primeiro relato americano de terapia bem-sucedida (usando-se a terapia tripla padrão) foi realizado por Graham e colaboradores em 1991. Desde aquela época estão sendo realizadas pesquisas de um regime mais simples e mais eficiente, mas até 1996 (cinco anos depois), o esquema de tratamento ideal ainda não foi estabelecido.
Qual é o fator ou fatores que explicaram a incapacidade de solucionar o quebra-cabeça do tratamento da H. pylori? Alguns fatores parecem ser evidentes por si sós. A terapia tripla padrão é um tratamento caro para a maioria dos pacientes, requerendo 15-16 comprimidos por dia, três a quatro tomadas diárias relacionadas às refeições, etc. Os dados anteriores sugerem que a adição de um única dose de um antimicrobiano ao regime poderá diminuir significativamente a adesão ao tratamento. Assim, a adesão, tanto quanto a resistência antimicrobiana, parece ser o fator chave na eficácia do tratamento com a terapia tripla padrão. Além disso, a resistência ao metronidazol varia tremendamente e também influencia no sucesso do tratamento.
Inicialmente, as tentativas de melhorar a adesão dos pacientes com regimes antimicrobianos direcionaram-se para regimes mais simples de duas semanas (omeprazol/amoxicilina (O-A) e emprazol/claritromicina (O-C). Resultados encorajadores de ensaios europeus com O-A não foram reproduzidos em estudos americanos subseqüentes contemporizando com o entusiasmo e aceitação dos novos regimes. De modo geral, a substituição de antimicrobianos em relação à classe dos mesmos (p. ex. azitromicina por claritromicina, doxiciclina por tetraciclina) resultou na diminuição da eficácia. Além disso, a emergência de regimes de uma semana só trouxe confusão entre os médicos que tratam dessa infecção. Talvez parte dessa confusão possa ser solucionada por uma melhor compreensão da farmacologia das diferentes classes de antimicrobianos, bem como de suas interações.
Farmacologia
Compostos com bismuto
O subcitrato de bismuto coloidal foi conhecido por muito tempo como um eficaz agente cicatrizante para pacientes com úlcera péptica. Havia também evidência de que o tratamento das úlceras com subcitrato do bismuto coloidal promovia uma melhora na resposta clínica. Assim, não foi surpresa que esse agente tenha sido inicialmente avaliado como um agente terapêutico para a H. pylori. Estudos posteriores apoiaram esse conceito, indicando que subcitrato de bismuto coloidal (CBS), subsalicilato de bismuto coloidal (CBSS) e subnitrato de bismuto coloidal (CBN) têm eficácia similar ïn vitro"contra a H. pylori. Mais recentemente, outros compostos de bismuto incluindo citrato de bismuto ranitidina (que é um sal da ranitidina e um complexo de bismuto e ácido cítrico) também demonstraram atividade anti-Helicobacter.
Os ensaios clínicos iniciais que usaram CBS como único agente, quatro vezes ao dia, durante seis semanas, mostraram que menos de 50% dos pacientes foram curados de suas infecções; porém isso era ainda significativamente melhor do que os pacientes que recebiam somente agentes anti-secretores. Os dados agrupados indicam que o tratamento somente com um composto de bismuto irá erradicar a infecção por H. pylori unicamente em cerca de 20% dos pacientes. Portanto, pode ser também que o CBSS seja um composto superior quando usado nos tratamentos. Infelizmente todos esses agentes devem ser tomados preferencialmente com freqüência (quatro vezes ao dia) e, em conseqüência, são suscetíveis a problemas de adesão.
Macrolídios
O agente mais familiar dos macrolídios é a eritromicina, porém incluem a claritromicina, azitromicina e diritromicina. O mecanismo pelo qual os macrolídios são eficazes contra a H. pylori parece ser a inibição da síntese de proteínas bacterianas, relacionadas à ligação da droga à subunidade 50s do ribossomo.
A claritromicina, o mais estudado dos macrolídios, apresenta CIM90 de 0,03 ug/ml, Cmax de duas horas e absorção que diminui com o alimento, mas não afetando a biodisponibilidade. A claritromicina tem uma meia-vida de eliminação de cinco a sete horas quando administrada na dose de 500 mg, duas vezes ao dia. A claritromicina 14-hidroxi é o metabólito ativo e permanece estável em ácido.
A azitromicina é um macrolídio estável em ácido que tem uma CIM90 de 0,25 ug/ml para H. pylori e "in vivo" possui uma meia-vida muito longa no tecido, medida em dias. Os níveis teciduais com esse macrolídio são 10 a 40 vezes maiores do que os observados com a eritromicina.
A diritromicina tem CIM90, de 0,5 ug/ml e apresenta a vantagem de ser tomada uma vez ao dia. Todos os macrolídios apresentam melhora em suas CIM90 com o aumento do pH gástrico, o que é uma justificativa para o co-tratamento com um inibidor da bomba de próton. A adição de um inibidor da bomba de próton a um macrolídio pode também diminuir a labilidade ácida, prolongar a meia-vida no tecido gástrico, aumentar a área sobre a curva (AUC) e, conforme mencionado anteriormente, diminuir a CIM do agente.
Clinicamente a claritromicina parece ser o agente mais ativo. A diritromicina é clinicamente ineficaz quando nas doses de 500 a 1.000 mg/dia, mesmo quando combinada com o inibidor da bomba de próton, omeprazol. A azitromicina mostra resposta clínica variável com um taxa de erradicação de 28%, quando administrados 250 mg duas vezes ao dia, junto com bismuto e tetraciclina; porém a taxa de erradicação aumentou para 83% quando dada três vezes ao dia. No entanto, a adesão diminui com a posologia elevada e efeitos colaterais foram observados em ¾ dos pacientes. A resistência basal à claritromicina parece ocorrer em 5-10% dos pacientes e aumenta levemente após a terapia. Conforme mencionado acima, a AUC da claritromicina aumenta com o co-tratamento com omeprazol e a adição de claritromicina ao omeprazol aumenta a AUC do omeprazol, explicando possivelmente a eficácia terapêutica desse regime. O omeprazol e o lansoprazol parecem aumentar a concentração de claritromicina encontrada na mucosa e no tecido gástrico.
Esse fenômeno de concentração antimicrobiana elevada, assim como a AUC com o co-tratamento com inibidores da bomba de próton, não é observado na combinação de omeprazol e amoxicilina, o que pode explicar sua ineficácia nos ensaios clínicos dos Estados Unidos, até o momento.
Inibidores da bomba de próton
Os inibidores da bomba de próton (PPIs) apresentam atividade "in vitro" contra a H. pylori mas não conseguem debelar a infecção como agentes únicos. Justificativa para o uso de PPIs nos regimes antimicrobianos está relacionada ao aumento do pH, o que aumenta a estabilidade e a CIM de muitos agentes antimicrobianos, especialmente os macrolídios e também os imidazoles (metronidazol).
Os PPIs apresentam outra atividade anti-Helicobacter pylori intrínseca, o uso diminui a intensidade da infecção e causa a migração dos microrganismos para o corpo do estômago. Havia sido levantada a hipótese de que a inibição da Helicobacter pylori ocorria através da inibição da F-ATPase da Helicobacter Pylori, possivelmente interferindo no grupo sulfidril da enzima. Entretanto, descobriu-se posteriormente que o omeprazol e o lansoprazol não tinham efeito sobre a F-ATPase em concentrações que demonstrem a atividade do CIM; assim, outro mecanismo é provável. Também tinha sido levantada a hipótese de que a inibição da urease pode ser responsável pela eficácia dos PPIs. Porém isso também foi posteriormente descartado pois cepas sem urease também podem ser inibidas "in vitro" e a inibição não é afetada pelos agentes que abolem a atividade inibitória da urease da Helicobacter pylori, mas o principal mecanismo da eficácia pode estar relacionado ao efeito que o pH gástrico tem sobre outros agentes antimicrobianos. Por exemplo, as doses de omeprazol e lansoprazol, usadas em tratamentos anti-Helicobacter pylori, aumentam em 24 horas o pH gástrico de uma média de 1,5 para uma média de 5,5. Outros estudos demonstraram que o sucesso da erradicação com regimes tais como omeprazol e amoxicilina está relacionado com o pH gástrico obtido com esse esquema.
Regimes Específicos
Terapia tripla por duas semanas
Como originalmente descrita nos Estados Unidos, a terapia tripla era, na realidade, uma denominação errônea, já que três antibióticos eram administrados com um antagonista do receptor H. Os antimicrobianos eram a tetraciclina, 500 mg, quatro vezes ao dia; o metronidazol, 250 mg, três vezes ao dia, e os comprimidos de bismuto, cinco a oito por dia, tomados quatro vezes ao dia na forma de subsalicilato de bismuto. Oitenta e nove por cento dos pacientes obtiveram cura e, de modo interessante, nenhum paciente que se curou da HP ou que estava tomando antiinflamatórios não esteróides apresentou recorrência da úlcera. No mesmo ano também foi descrita a terapia tripla com metronidazol quatro vezes ao dia. Em 1994 a terapia tripla com metronidazol sem bismuto foi relatada, assim como a terapia tripla sem um agente anti-secretor concomitante e tomada somente por uma semana. A erradicação observada com esse regime de bismuto, tetraciclina e metronidazol, quatro vezes ao dia durante uma semana, foi de 94%. Em 1995, Borody relatou que bismuto, tetraciclina e metronidazol, tomados cinco vezes ao dia, junto com 20 mg de omeprazol, duas vezes por dia durante 12 dias, tinha uma taxa de erradicação de 98%. Nessa mesma linha, muitas outras terapias triplas de duas semanas foram descritas com sucesso na erradicação variando de 30% com omeprazol, amoxicilina e tetraciclina, aos 98% descritos acima.
Preocupações com efeitos colaterais, assim como com a adesão a esses complexos regimes por períodos de 14 dias, resultaram em regimes mais simplificados, descritos abaixo.
Terapia Dupla
O estudo do tratamento duplo original, relatado por Marshall em 1988, era de CBS mais tinidazol. O bismuto era tomado por oito semanas e o tinidazol, duas vezes ao dia, durante 10 dias, resultando em uma taxa de erradicação de 74%. Hentschel relatou que dois antimicrobianos (500 mg de metronidazol, três vezes ao dia, 750 mg de amoxicilina, três vezes ao dia, tomados durante 14 dias) apresentaram um taxa de sucesso de 89%. A eficácia desse regime nunca foi confirmada. No entanto, os esquemas duplos que receberam a maior atenção foram O-A e O-C, tomados por duas semanas.
Omeprazol-amoxicilina
Em 1992, Bayerdorffer relatou uma taxa de erradicação de 82% com um tratamento de omeprazol, 40 mg/dia, e amoxicilina, 1.000 mg, duas vezes ao dia. Em três estudos separados, Labenz confirmou as taxas de erradicação, que variaram entre 79% e 85%, com várias alterações no esquema posológico de O-A.
Mais recentemente, dados europeus de Bayerdorffer registraram eficácia de 91%, usando uma dose alta de omeprazol, 40 mg, três vezes ao dia, e amoxicilina, 750 mg, três vezes ao dia. Infelizmente, recentes relatos americanos mostraram as combinações omeprazol-amoxicilina como sendo muito ineficazes, com taxas de erradicação variando entre 0% e 50%. A razão para a grande variação na eficácia de O-A não é conhecida, mas as evidências indicam que nos Estados Unidos esse regime não é eficaz e não deve ser mais usado.
Omeprazol-claritromicina
A combinação de 40 mg/dia de omeprazol e 500 mg de claritromicina, três vezes ao dia, tem sido amplamente estudada tanto nos Estados Unidos como na Europa. A eficácia desse regime varia de 70-85% e está consistentemente dentro dessa faixa, diferentemente da ampla variação das taxas de eficácia observadas com O-A.
A ranitidina-citrato de bismuto mais claritromicina (RBC-C) também mostrou uma eficácia de 70-80%. No entanto, esses estudos utilizaram 400 mg de RBC, duas vezes ao dia, durante quatro semanas, tornando esse regime menos ideal em muitas práticas clínicas. Esses são dois regimes que primeiramente serão aprovados pelo FD.
Regimes de uma semana
Diversos regimes de uma semana têm sido extensamente estudados Talvez o mais reconhecido seja a combinação de metronidazol-omeprazol-claritromicina (MOC), duas vezes ao dia, durante sete dias. A eficácia desse regime varia de 85 a 95%. As variações nesse sentido incluem as combinações como omeprazol-amoxicilina-metronidazol (OAM) e omeprazol-amoxicilina-claritromicina (OAC). Embora menos estudados, esses dois esquemas terapêuticos foram relatados como tendo taxas de erradicação de 80-95%. O recente estudo MACH-1 comparou mais de 500 pacientes em cinco grupos de tratamento. OAC e MOC resultaram em taxas de erradicação maiores que 90% enquanto que OAM apresentou taxas próximas a 80%.
Re-tratamento
Há poucos estudos sobre a eficácia de pacientes submetidos a re-tratamento devido à falha no tratamento inicial de terapia antimicrobiana contra H. pylori. Entretanto, este é um importante tópico clínico, não somente para gastroenterologistas que cuidam de muitos desses pacientes, mas para determinar o melhor resultado aos pacientes que estão se submetendo a terapia contra Helicobacter pylori.
Labenz observou pacientes cuja terapia com AO falhou e fez o re-tratamento dos mesmos com a terapia tripla padrão ou altas doses de AO. Nesses 50 pacientes foram obtidas taxas de erradicação de aproximadamente 80% com ambos os regimes. Zala também mostrou eficácia similar com um regime de terapia tripla onde o bismuto era dado por quatro semanas e a tetraciclina e um imidazol, durante 10 dias. Com esse regime, das 37 falhas da terapia com AO, 80% foram curados. É interessante notar que 100% dos pacientes com sensibilidade ao metronidazol versus 67% daqueles resistentes ao metronidazol foram curados. Yousfi demonstrou que MOC também é um regime potencialmente importante nesse grupo clínico, pois 90% dos pacientes re-tratados tiveram erradicação da infecção.
Resistência
O re-tratamento será amplamente necessário devido à falha da terapia antimicrobiana causada por pouca adesão ao tratamento ou resistência microbiana. Estimou-se que 5-65% dos pacientes são primariamente resistentes ao metronidazol. Não se conhece resistência à amoxicilina e há uma resistência basal à claritromicina de 5-10%.
As complicações dos estudos de terapia tripla baseada em bismuto mostraram que o sucesso desse regime está entre 90 e 98% nos pacientes sensíveis ao metronidazol e apenas 31-63% naqueles resistentes ao mesmo. Graham mostrou que a eficácia também diminui com a diminuição da adesão, portanto, os pacientes que não seguem adequadamente o tratamento e têm um microrganismo resistente ao metronizadol têm uma boa probabilidade de falha na terapia. Certamente serão esses os pacientes para os quais iremos considerar o re-tratamento.
Essa elevada falha relacionada à resistência ao metronisazol parece ser observada também com outros regimes que não a terapia tripla padrão. Os pacientes que recebem OAM e têm um microrganismo sensível têm uma taxa de erradicação de 96%, enquanto aqueles com microrganismos resistentes apresentam somente 75% de taxa de erradicação.
Mais importante ainda, a resistência ao metronidazol e/ou a claritromicina comumente desenvolve-se após a falha do tratamento nos pacientes que recebiam um regime à base de metronidazol ou claritromicina. No entanto, tratamentos anteriores com um regime à base de bismuto não interferem no sucesso posterior do tratamento com um regime que contenha bismuto.
Desse modo, os pacientes que têm um risco elevado de resistência ao metronidazol, ou seja, uma mulher que tenha usado no passado metronidazol para infecções ginecológicas ou pacientes provenientes do terceiro mundo, onde o metronidazol é amplamente usado, devem receber um regime que não seja afetado pela resistência subjacente ao metronidazol ou um regime que não contenha a substância.
Além disso, os pacientes cujos tratamentos à base de metronidazol ou com AO falharam devem ser tratados com um regime alternativo de eficácia comprovada.
Esse ponto de controvérsia requer mais pesquisas. Nos próximos anos, pode-se tornar o ponto clinicamente mais importante em relação à H. pylori.
Resumo
Nós temos à nossa disposição uma variedade de regimes eficazes contra a bactéria H. pylori e, com freqüência, tratar aqueles com dispepsia não ulcerosa; embora não tenhamos certeza se o tratamento é eficaz para essa síndrome clínica. No futuro precisamos tratar os pacientes com doença de refluxo com terapia de longo prazo com PPI ou os pacientes com elevado risco de câncer gástrico, porém não temos nenhum dado sobre a eficácia nessas situações clínicas. Isso permanece uma questão clínico de grande importância.
A outra questão clínica, que no momento parece ser mais importante, é como tratar melhor os pacientes. Em minha opinião temos três opções que escolheremos de acordo com nossa personalidade e com a de nossos pacientes.
Opção 1: duas semanas de terapia tripla padrão com uma combinação de bismuto-tetraciclina-metronidazol. Esse regime é provavelmente o melhor para aqueles tradicionalistas ou aqueles que gostam de ultrapassar os dados de eficácia dos agentes terapêuticos e, além disso, têm pacientes que seguem à risca as recomendações e certamente irão aderir ao tratamento.
Opção 2: duas semanas de omeprazol-claritromicina ou quatro semanas de ranitididna-citrato de bismuto junto com duas semanas de claritromicina. Esses regimes são destinados àqueles que fazem questão da aprovação do FDA para seus tratamentos.
Opção 3: envolve o uso de um regime de duas tomadas ao dia que perdura por uma semana, tal como MOC , OAM, OAC ou outros. Esses regimes são para aqueles que gostam de participar da definição de regimes terapêuticos.
É importante perceber que, no momento, não há uma resposta correta e, talvez, aqueles de nós que tratam de muitos pacientes com H. pylori irão usar as três categorias, dependendo do perfil do paciente.
As questões que ficam incluem: a eficácia do lansoprazol e de outros inibidores da bomba de próton nesses regimes terapêuticos, embora, no momento, pareça que os inibidores da bomba de próton sejam intercambiáveis; a eficácia dos macrolídios mais recentes; se períodos curtos de RBC são tão eficazes quanto os períodos longos aprovados pelo FDA e o regime ideal para usar nos pacientes que não tiveram sucesso na tentativa inicial de tratamento.
espero q tenha ajudado
www.uniclinica.com.br/InformacoesCientificas/Ulcera_peptica.htm
2007-01-11 04:49:21
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answer #6
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answered by Anonymous
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