voces sabem o que e talidomida???

Question

olha quem souber explicar com clareza ganha 10 pontos no yahoo

Answer 1

é uma substancia cristalina usada na luta contra hanseniase e não pode ser usado por mulheres grávidas. ja foi usado como sedativo.

Answer 2

HISTÓRICO

A talidomida, [(±)2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-1H-isoindol -1,3-(2H)-diona; ou (±)-ftalimidoglutarimida (1)], foi descoberta por série de fatores fortuitos e primeiramente relatada por Wilhelm Kunz, em 1953. Sua síntese foi realizada na indústria farmacêutica alemã "Chemie Grünenthal", objetivando a preparação de pequenos peptídeos utéis na produção de novos antibióticos. Entretanto, durante a rota sintética proposta inicialmente, Wilhelm Kunz isolou um produto secundário, racêmico, não peptídico (1), que foi reconhecido pelo farmacologista da "Chemie Grünenthal", Herbert Keller, como um análogo estrutural da glutetimida (2). Posteriormente, o perfil sedativo-hipnótico de (1) foi bem caracterizado1,2.

Em 1957, a talidomida (1) foi comercializada como fármaco sedativo-hipnótico, amplamente vendido em países europeus, asiáticos, no Canadá e América do Sul, tornando-se o medicamento mais vendido na Alemanha Ocidental para o tratamento da insônia3,4.

A despeito de sua ampla comercialização nos continentes Europeu e Asiático, este fármaco, em diferentes especialidades farmacêuticas: Kavadonâ, Sedalis®, Softenon®, Distaral®, Contergan®, entre outros, não obteve licença do Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos da América para uso neste país5,6.

No ínicio da década de 60, a talidomida (1) foi prescrita mundialmente como sedativo e agente anti-naúseas, indicada no alívio do mal-estar matinal comum em gestantes, sendo responsável pelo nascimento de milhares de crianças com deformações congênitas, que foram, posteriormente atribuídas ao seu perfil teratogênico7-9. Após confirmação e divulgação destes graves efeitos colaterais, este fármaco teve sua licença para comercialização cancelada, rendendo, em 1961, à oficial médica americana Frances Kelsey, responsável pelas decisões à frente do FDA, a medalha e título de guardiã da Saúde Pública concedida pelo, então, presidente John Kennedy, em reconhecimento aos serviços prestados10,11.

Quatro anos mais tarde, em 1965, o médico israelita Jacob Sheskin prescreveu a talidomida (1) como sedativo para pacientes leprosos, observando fortuitamente acentuada redução da dor e do processo inflamatório associado ao leproma12,13, identificando as propriedades antiinflamatórias de (1), até então desconhecidas. Este intrigante perfil antiinflamatório incentivou diversos grupos de pesquisas ao estudo do provável mecanismo de ação relacionado às ações benéficas de (1) sobre os lepromas. Em 1991, a Dra Gilla Kaplan e colaboradores, da Universidade de Rockefeller, Nova York, em trabalho pioneiro, demonstraram que pacientes leprosos apresentavam níveis sanguíneos aumentados de um modulador do sistema imunológico, identificado como uma citocina denominada fator de necrose tumoral a (TNFa)14. Estes mesmos pesquisadores constataram, posteriormente, a participação da talidomida (1) na inibição seletiva desta citocina, quando expressa em quantidade superior àquela necessária à manutenção do sistema imunológico normal, denotando, portanto, o potencial imunorregulador de (1).



SÍNTESE E METABOLISMO

A metodologia sintética empregada na obtenção da (R,S)-talidomida (1) explorou, numa primeira etapa, a condensação do (R,S)-ácido glutâmico com anidrido ftálico (3), seguida da etapa chave da estratégia sintética, que consistiu na condensação do intermediário ftalimídico (4) com amônia em temperatura elevada15 (Esquema 1).





Estudos, ex vivo, sobre o destino metabólico da talidomida (1) permitiram evidenciar sua instabilidade em solução aquosa, em diferentes valores de pH. Em pH=6,0 observou-se a hidrólise espontânea do anel glutarimídico, originando os derivados a-(orto-carboxi-benzamido)glutarimida (5) e (6) como principais metabólitos (Figura 1)16.





Entretanto, em pH fisiológico (pH=7,4) a talidomida sofre ca. 28% de metabolização na primeira hora de ensaio, sendo os principais metabólitos formados identificados como produtos de hidrólise do anel ftalimídico e glutarimídico, originando majoritariamente os compostos (7) e (8) (Figura 1)16.

Por outro lado, em pH=8,0 sua taxa de metabolização é consideravelmente aumentada, ca 66% na primeira hora, evidenciando que o metabolismo in vivo de (1) é estritamente dependente do pH da biofase16.



QUIRALIDADE

A constatação no início da década de 60 dos efeitos teratogênicos provocados pela (±)-talidomida em gestantes, nos três primeiros meses de gravidez7,8, representou um marco na conscientização do risco da administração de um fármaco em sua forma racêmica, quando a razão eudísmica entre os dois enantiômeros é desconhecida (Figura 2).





Posterior tentativa de resolução cromatográfica de (1) e administração das espécies enantiomericamente puras, i.e., (R) e (S)-(1), demonstrou que o efeito teratogênico da talidomida era proveniente do emprego do enantiômero de configuração absoluta (S), enquanto seu antípoda era desprovido de ação teratogênica17. Todavia, a estereoespecificidade da ação teratogênica de (1) foi evidenciada como sendo dependente da espécie animal estudada. Por outro lado, a atividade de (1) como inibidor da produção de TNF-a foi identificada como sendo estereosseletiva, tendo-se o enantiômero de configuração absoluta (S) como eutômero17,18.

Eriksson e colaboradores demonstraram a rápida epimerização de (1) em plasma humano, in vivo, após administração por via oral das espécies enantiomericamente puras. De fato, a inversão de configuração de fármacos enantiopuros ou racêmicos ocorre em outras classes terapêuticas como nos antiinflamatórios não-esteróides pertencentes à classe dos ácidos 2-aril-propiônicos20, sugerindo que o emprego da talidomida em sua forma enantiomericamente pura não evitaria a tragédia teratogênica ocorrida no início da década de 6018. Em trabalho mais recente, estes autores relataram estudos comparativos sobre a inversão de quiralidade e hidrólise de (1), em pacientes tratados, administração por via oral, com talidomida (1)19. Os resultados obitdos a partir destes estudos denotam uma nítida diferença farmacocinética quanto aos processos de absorção e eliminação dos enantiômeros de (1), e comparando-se os resultados obtidos in vitro versus in vivo sugere-se que o processo de epimerização seja dependente da concentração de albumina, predominando, portanto, no sangue ou em compartimentos extravasculares ricos neste tipo de proteína sérica 19. Em contra partida, estes estudos demonstraram que a taxa de hidrólise da talidomida (1), tanto in vitro quanto in vivo, parece ser dependente meramente do pH do meio, conforme preconizado por Schumacher e colaboradores em 196516,19.



TERATOGENICIDADE

O termo teratogenicidade provém do grego "teratos", que significa monstro. O sentido original da palavra refere-se a malformações anatômicas macroscópicas, embora atualmente tenha se expandido sua definição para englobar anomalias mais sútis como atraso intrauterino e distúrbios bioquímicos e psicomotores.

Embora várias hipóteses tenham sido postuladas para explicar os efeitos teratogênicos da talidomida (1), o mecanismo bioquímico responsável pela resposta embriotóxica em humanos e cobaios permanece obscuro e contraditório21,22. A dificuldade de se concluir sobre o mecanismo de indução de teratogenicidade por (1) in vitro e in vivo é, entre outros fatores, reflexo da sua baixa solubilidade e instabilidade na biofase. Por outro lado, as distinções interespécies quanto aos processos farmacocinéticos de absorção, metabolização, bioativação e eliminação à despeito do comportamento diferenciado, dependente do modelo animal empregado, o que dificulta a extrapolação para humanos, dos processos farmacocinéticos, explicam as diferenças de sensibilidade aos seus efeitos teratogênicos16.

Dentre as diversas hipóteses relatadas na literatura para explicar o mecanismo de teratogenicidade da talidomida (1)23-27, encontra-se a hipótese descrita por Arlen & Wells, que sugere o envolvimento da enzima prostaglandina endoperóxido sintase (PGHS) na bioativação do grupamento toxicofórico de (1) (Figura 3)22. A PGHS é uma enzima bifuncional com atividades cicloxigenase e hidroperoxidase, que catalisa a formação do hidroperóxido de prostaglandina G2 (PGG2), a partir de ácido araquidônico, e a subsequente biorredução da PGG2 à prostaglandina H2 (PGH2), precursora de uma família de icosanóides com propriedades inflamatórias, hiperalgésicas e trombogênicas28.





Esta hipótese fundamenta-se na atividade catalítica hidroperoxidase da PGHS. É amparada em observações experimentais, evidenciando que o tratamento de cobaias com ácido acetilsalicílico (Aspirinaâ), um conhecido inibidor pseudo-irreversível da PGHS, é capaz de prevenir, in vivo, as manifestações dos efeitos teratogênicos de (1)22.



NOVAS APLICAÇÕES

Com base na descoberta das propriedades antiinflamatórias e imunorreguladoras da talidomida (1), a indústria norte-americana Celgene Co. solicitou ao FDA sua aprovação para uso no tratamento da hanseníase, concedida em julho de 1998. Marcava-se de forma definitiva o renascimento deste fármaco, que representa, atualmente, um dos principais agentes terapêuticos disponíveis para o tratamento efetivo dos lepromas29-30.

Após adquirir o direito de comercializar e estudar a talidomida (1), a Celgene Co. iniciou série de ensaios clínicos com este fármaco, visando ao tratamento de doenças auto-imunes relacionadas ao aumento da concentração plasmática de TNF-a, tais como artrite reumatóide e doença de Crohn3,13,31-33. Trabalhos paralelos divulgados por vários laboratórios de pesquisa, demonstram a aplicação terapêutica potencial da talidomida no câncer, interferindo com o processo de angiogênese patológica, na AIDS, mais especificamente no retardamento da replicação do HIV, e no auxílio da perda de peso desordenada de portadores do vírus da imunodeficiência adquirida e do bacilo da tuberculose34-38. Adicionalmente, a talidomida representa a primeira terapia disponível nos últimos 20 anos para o tratamento de mieloma múltiplo4,39.



ANÁLOGOS ESTRUTURAIS DA TALIDOMIDA

Objetivando aprimorar-se as propriedades farmacocinéticas da talidomida (1) e reduzir seus efeitos teratogênicos, inúmeros esforços de pesquisa têm sido feitos na busca de análogos otimizados, com melhor perfil farmacoterapêutico, partindo-se da premissa de que se poderiam identificar e excluir os grupamentos toxicofóricos presentes em (1), resguardando-se os grupamentos farmacofóricos40,41.

A primeira abordagem do planejamento e síntese de novos análogos da talidomida (1) fundamentou-se em estudos prévios da relação entre a estrutura química e a atividade (SAR), visando identificar-se os grupamentos farmacofóricos necessários à atividade farmacológica pretendida. Com este intuito, modificações nas subunidades glutarimida e ftalimida foram realizadas e alguns exemplos de análogos estruturais de (1) planejados a partir destas modificações encontram-se ilustrados a seguir.

Shibata e colaboradores propuseram a síntese e a avaliação farmacológica de derivados N-alquil-ftalimídicos (9-12), planejados por modificação estrutural da subunidade glutarimida. Os resultados obtidos por estes autores demonstraram a irrelevância do grupamento glutarimídico na atividade anti-TNF-a de (1) (Tabela 1)42.





O mesmo grupo de pesquisadores, em trabalhos posteriores, demonstrou que a substituição do grupamento glutarimida por um anel fenílico reduzia a atividade anti-TNF-a. Entretanto, a simples funcionalização na posição orto do anel fenila por grupos alquilas recuperava a atividade biológica desejada (Tabela 2)43.





Em trabalho semelhante, Miyachi e colaboradores sintetizaram e avaliaram farmacologicamente derivados N-fenil-ftalimídicos funcionalizados (23-26), demonstrando que substituições nas posição orto, meta e para do anel fenila, por grupos alquilas, contribuem, de forma similar, para o aumento da atividade anti-TNF-a (Tabela 3)44.





Com o objetivo de estudar a relevância farmacofórica do grupamento ftalimídico, Miyachi e colaboradores sintetizaram e avaliaram o perfil farmacológico dos derivados (27-31), constatando que, à exceção do composto tioimídico (28), modificações nesta subunidade são acompanhadas por decréscimo na atividade farmacológica (Tabela 4)44.





Recentemente, os trabalhos de Muller e colaboradores demonstraram, reforçando os resultados descritos por Myiachi et. al. (1997)44, a importância da presença do anel ftalimídico na atividade anti-TNF-a (Tabela 5)45, sugerindo o caráter farmacofórico desta subunidade estrutural da talidomida (1).





CONCLUSÃO

Quarenta anos após o incidente teratogênico da década de 60, a talidomida (1) ressurge como fármaco promissor para o tratamento da hanseníase, AIDS e tuberculose, levando esperança a pacientes desesperançosos. Entretanto, à despeito das novas aplicações terapêuticas da talidomida (1) seu emprego como fármaco requer avaliação da relação risco-benefício, exigindo em alguns casos monitoramento médico adequado.

Os relatos de SAR da talidomida e análogos revelam o potencial farmacofórico do anel ftalimídico ao mesmo tempo que denotam a irrelevância do grupamento glutarimida na atividade anti-TNF-a mecanismo evidenciado como responsável pelos novos efeitos terapêuticos de (1). Estes dados, juntamente com hipótese que relaciona a teratogenicidade de (1) à ação enzimática da PGHS, denotam o perfil toxicofórico do grupamento glutarimida, viabilizando o planejamento e síntese de novos candidatos a fármacos, análogos à talidomida (1), com maior eficácia terapêutica e desprovidos de seu efeito teratogênico.

Vimos desenvolvendo no Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio) da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio de Janeiro uma linha de pesquisa que visa à obtenção de novos análogos da talidomida, estruturalmente planejados de maneira a apresentar atividade antiinflamatória, modulando-se o perfil toxicofórico. Neste contexto, resultados recentes permitiram a obtenção de um composto ftalimídico com atividade antiinflamatória superior à talidomida (1), apresentando ED50=2,5 mgKg-1, e com expressiva atividade anti-TNF-a in vitro46,47,48.

Answer 3

A talidomida apareceu pela primeira vez na Alemanha, em 1 de outubro de 1957. Foi comercializada como um sedativo com aparentes notáveis poucos efeitos colaterais. A indústria farmacêutica que a desenvolveu acreditou que o medicamento era tão seguro que era propício para prescrever a mulheres grávidas, para combater enjôos matinais.Mas descobriu-se que ela causava ma formação fetal,por isso ela deixou de ser utilizada para este fim.Sabe-se hoje que
a talidomida pode ser uma nova esperança como base de novos tratamentos, capazes de estender as vidas de pacientes com um tipo de câncer/cancro ósseo, tido por enquanto como incurável, o milenoma múltiplo."Os efeitos colaterais da talidomida são muito menores do aqueles da quimioterapia porque ele não danifica as células boas do paciente. Logo, você não fica com a pressão baixa, não perde o cabelo e não fica com uma boca dolorida," a talidomida tinha efeitos benéficos no tratamento da reação hansênica tipo II, fato que permitiu sua reintrodução no mercado. Outras utilizações da substância também foram descobertas. Atualmente, no Brasil, a talidomida só pode ser usada em pacientes cadastrados nos programas governamentais, para auxiliar no tratamento de hanseníase, aids, doenças crônico-degenerativas e mieloma múltiplo.

Answer 4

A Talidomida é uma substância sintética (n-fitalil-glutamimida) sintetizada na Alemanha. Sua indicação original era de analgésico e terminava com uma dor de cabeça em pouquíssimo tempo.Era divulgado como "sedativo hipnótico, não barbitúrico". Durante os experimentos na europa, não houve muito aprofundamento nas pesquisas e o produto foi liberado para uso humano sem os testes de teratogenia (efeitos no feto), Nos Estados Unidos o produto não recebeu a licença por falta dos testes. O produto provoca efeitos teratogênicos fazendo com que mulheres grávidas que usassem o produto, tivessem crianças que nasciam com mãos deformadas ou sem as mãos ou sem braços. No Brasil, foi comercializado com os nomes comerciais de "Slip" e "Sedalis".
Hoje o produto continua sendo usado com controle do Ministério da Saúde e sem venda em farmácia com indicação para as dores provocadas por alguns tipos de câncer.
Se tivessem feito os testes necessários, teriam descoberto o efeito teratogênico e o produto seria vendido com restrição apenas ao período de gravidez.

Answer 5

A talidomida apareceu pela primeira vez na Alemanha, em 1 de outubro de 1957. Foi comercializada como um sedativo com aparentes notáveis poucos efeitos colaterais. A indústria farmacêutica que a desenvolveu acreditou que o medicamento era tão seguro que era propício para prescrever a mulheres grávidas, para combater enjôos matinais.

Foi rapidamente prescrito a milhares de mulheres e espalhado para todos os cantos do mundo (146 países).

Os procedimentos de testes de drogas naquela época eram muito menos rígidos e, por isso, os testes feitos na talidomida não revelaram seus efeitos teratogênicos. Os testes em roedores, que metabolizavam a droga de forma diferente de humanos, não acusaram problemas. Mais tarde, foram feitos os mesmos testes em coelhos e primatas, que produziram os mesmos efeitos horríveis que a droga causa em fetos humanos.

No final dos anos 1950, crianças passaram a nascer com focomielia, mas não foi imediatamente óbvio o motivo para tal doença. Os bebês nascidos desta tragédia são chamados de "bebês da talidomida".

Por um longo tempo, a talidomida foi associada a um dos mais horríveis acidentes médicos da história. Por outro lado, estão em estudo novos tratamentos com a talidomida para doenças como o câncer e, já há algum tempo, para a hanseníase.

Answer 6

A talidomida apareceu pela primeira vez na Alemanha, em 1 de outubro de 1957. Foi comercializada como um sedativo com aparentes notáveis poucos efeitos colaterais. A indústria farmacêutica que a desenvolveu acreditou que o medicamento era tão seguro que era propício para prescrever a mulheres grávidas, para combater enjôos matinais.

Foi rapidamente prescrito a milhares de mulheres e espalhado para todos os cantos do mundo (146 países).
Os procedimentos de testes de drogas naquela época eram muito menos rígidos e, por isso, os testes feitos na talidomida não revelaram seus efeitos teratogênicos. Os testes em roedores, que metabolizavam a droga de forma diferente de humanos, não acusaram problemas. Mais tarde, foram feitos os mesmos testes em coelhos e primatas, que produziram os mesmos efeitos horríveis que a droga causa em fetos humanos.