O que é caquexia?

Question

doença parecida com bulemia e anorexia

Answer 1

Caquexia é uma palavra derivada do grego “kakos”, que significa “mau”, e “hexis”, que significa “estado”. Portanto, etimologicamente significa “mau estado”. A caquexia é uma síndrome complexa e multifatorial, que se caracteriza pela perda de peso, com predominante perda de massa corpórea e tecido adiposo. Quanto à caquexia neoplásica, o que a diferencia é o fato d a perda da proteína muscular ser precoce, enquanto que nas demais causas de caquexia, há primeiramente uma grande alteração do tecido adiposo e posterior consumo da musculatura esquelética. Além disso, enquanto as caquexias de origem não neoplásicas são corrigíveis por terapia nutricional, a correção da caquexia neoplásica exige um controle sistêmico do câncer associado ao aporte nutricional, psicológico e social1.

De Wys obteve resultados quanto à sobrevida do paciente com câncer acometido por caquexia neoplásica, concluindo que sua sobrevida é abreviada em relação à sobrevida de pacientes sem anorexia. Neste estudo, observamos que de 15% a 40% dos pacientes com câncer apresentam caquexia, a qual responde por 10% a 22% das mortes por câncer2.

Na caquexia neoplásica, o metabolismo apresenta-se todo alterado mas, como em outros estados de estresse, ocorre uma regulação, visando à preservação de tecidos nobres como o sistema nervoso central e a musculatura cardíaca. Isto ocorre por meio da modelação orgânica, que prioriza o uso da glicose por tais tecidos, mantendo-os em metabolismo aeróbio, enquanto que os tecidos menos nobres passam a fazer o metabolismo anaeróbio para manter suas funções. Isto leva a um consumo das reservas dos tecidos em metabolismo anaeróbio e a um desvio do metabolismo ácido-básico para a esquerda.

Em princípio, há o consumo da glicose orgânica, de duração efêmera. Depois, ocorre a utilização do glicogênio hepático e muscular, convertido em glicose no tecido hepático, mantendo as funções energéticas por até 72 horas em inanição. O organismo começa, então, a usar outras fontes energia, o que se dá por meio da lipólise dos lipídios do tecido adiposo e da proteólise das proteínas musculares. O consumo desses tecidos leva à perda de peso, diminuição do tecido adiposo, diminuição da massa muscular, aparecimento de corpos cetônicos pelo metabolismo anaeróbio, aumento da excreção renal de íons H+ e, por fim, diminuição das proteínas plasmáticas, que serão consumidas quando as outras reservas energéticas estiverem por terminar3.

O metabolismo da glicose é totalmente alterado, para preservação dos tecidos nobres, criando mecanismos que inibem sua utilização periférica, via aumento da resistência periférica à insulina, com diminuição de sua produção e aumento da produção de glucagon, já que os receptores apresentam-se em constante estado de hipoglicemia. Todo esse processo constitui-se em um círculo vicioso4.



Histórico



O estudo da desnutrição no paciente com câncer iniciou-se pela análise de sua constituição como fator de agravamento do prognóstico em relação à mortalidade e morbidade. Desde 1932, a má nutrição é reconhecida como fator de mau prognóstico no paciente com câncer, relatando-se piora nos índices de mortalidade e morbidade. A partir de estudos retrospectivos, em sua maioria, concluiu-se que fatores como perda de peso, baixos níveis de albumina e baixos índices na avaliação nutricional aumentam as taxas de mortalidade e morbidade em diferentes tipos de câncer. Apesar disso, são poucos os estudos prospectivos sobre o assunto5.



Nos anos cinqüenta, passou-se a adotar como importante fator de prognóstico no câncer o então criado sistema TNM. Entretanto, mostrou-se que tal sistema não tem o poder para avaliar o estado de saúde do paciente com câncer, sendo esta a principal desvantagem desta classificação6. Passou-se a procurar novos parâmetros para a avaliação do estado de saúde do paciente, sendo os primeiros estudos do início da década de 50 sobre a biologia da inanição7. Na década de 60, passou-se a enfocar a relação do nível sérico de albumina com doenças do aparelho digestivo e doenças cardíacas, concluindo-se que a redução dos níveis desta proteína está condicionada à inanição prolongada e com a piora no prognóstico8 .



Na década de 70, surgem trabalhos relacionando índices antropométricos (peso, altura, prega cutânea do braço e circunferência do braço) com o estado prolongado de inanição e os estados de caquexia associados ao câncer, demonstrando que estes fatores traduzem perda de massa muscular e tecido adiposo. O método, no entanto, mostrou-se falho pela inexatidão na avaliação do paciente9. Iniciam-se pesquisas que, por meio da estimulação por testes cutâneos de sensibilidade específica, possibilitaram a determinação do grau de resposta imunológica do paciente estimulado. Esse método mostrou-se eficiente em determinar quais pacientes caquéticos apresentam uma resposta imunológica diminuída. No entanto, não era conclusivo, pois muitas outras patologias, que não a inanição ou a caquexia relacionada ao câncer, poderiam determinar o mesmo grau de hipoergia10. Na década seguinte, inúmeros trabalhos demonstraram a aplicabilidade clínica de todos esses métodos para a avaliação do estado de saúde do paciente, concluindo que seriam úteis no prognóstico e na previsão de potenciais complicações do tratamento das enfermidades, especialmente das neoplásicas11. A partir da década de 90, iniciam-se os estudos sobre mediadores químicos envolvidos no processo de caquexia e depleção dos tecidos orgânicos na caquexia, principalmente associados ao câncer. Tais estudos ainda perduram mas, apesar de se saber que as interleucinas estão envolvidas em todo este mecanismo, não foi possível precisar ainda qual seu real papel na caquexia, o que reforça a necessidade de enfoque multidisciplinar, abrangendo todas as formas de detecção e tratamento que estiverem ao alcance da equipe médica, de forma a proporcionar melhor manejo e tratamento mais eficaz do paciente com caquexia neoplásica10 .



Fisiopatologia da Caquexia

Mediadores químicos teriam o papel de iniciar ou perpetuar o processo na caquexia neoplásica. Os mediadores implicados nesta função seriam numerosas citocinas como: Fator de Necrose Tumoral Alfa, Interleucina 1 e 6, Interferon Gama e Fator Inibidor da Leucemia. Tais citocinas podem ser produzidas pelo tecido neoplásico e são caracterizadas pela indução da anorexia e uma diminuição da lipoproteína lipase 3. A habilidade de diminuir a lipoproteína lipase varia entre as citocinas. Assim, o Fator Inibidor de Leucemia é 10 vezes mais potente que o Fator de Necrose Tumoral e este é 100 vezes mais potente que a Interleucina 6. Porém, é improvável que apenas o decréscimo da lipoproteína lipase explique a perda de tecido adiposo observada na caquexia3. Diante de grande dificuldade metodológica na dosagem de todos estes mediadores, sua adoção na prática clínica tem sido retardada.


Fator de Necrose Tumoral alfa - Este fator pode ser apontado como coadjuvante na síndrome caquética. Diversas pesquisas experimentais mostram que a administração do Fator de Necrose Tumoral Alfa leva à anorexia e à depleção de tecido adiposo e muscular em animais de laboratório. Entretanto, observa-se o desenvolvimento de taquifilaxia rapidamente no animal que recebe o Fator de Necrose Tumoral Alfa exógeno12. A inabilidade em associar os níveis séricos de Fator de Necrose Tumoral Alfa com o desenvolvimento de caquexia pode ser explicada pela rápida depuração das citocinas no soro e pela sua ligação a proteínas carreadoras13. Concentrações elevadas de Fator de Necrose Tumoral Alfa ocorrem em pacientes com malária e leishmaniose visceral e têm sido associadas à caquexia e morte. Em animais de laboratório, pode ser mostrado que o Fator de Necrose Tumoral Alfa é um potente inibidor da lipase. No paciente com caquexia neoplásica há, além da diminuição da lipase, o aumento de RNAm de lipase lipoproteína, restando a questão sobre em qual local agiria esta citocina14.

Interleucina 6 - É considerada um potente fator de caquexia neoplásica em estudos experimentais com adenocarcinoma em cólon de murinos. Com o aumento nos níveis de Interleucina 6, estes animais desenvolvem caquexia. Quando administrado anticorpo monoclonal anti Interleucina 6, mas não anticorpo anti Fator de Necrose Tumoral, obtêm-se uma atenuação na perda de peso e outros parâmetros neste tipo de animal. Porém, em outros estudos experimentais, verificou-se que o anticorpo anti Interleucina 6 não consegue diminuir a perda de peso e anorexia por inteiro, mostrando que ela não age isoladamente nesta síndrome15. Agentes que regulam as citocinas, como Interleucina 12, estão diminuídas em relação à Interleucina 6 no adenocarcinoma de colo do útero, acelerando o processo de perda de peso e tecido adiposo. A redução dos níveis séricos de Interleucina 6 murinos, mostrou que ratos com o gene interleucina 10 apresentam menor expressão da interleucina 6, porém os níveis não puderam ser mensurados e não tiveram valor quanto ao não desenvolvimento da caquexia. Uma vez que a caquexia era completamente revertida neste modelo, com a diminuição dos níveis séricos de Interleucina 6, concluiu-se que, nos modelos em que a redução dos níveis séricos não prevenia a caquexia, outros fatores desconhecidos perpetuavam a situação16. Certamente, a Interleucina 6 tem potencial de ação como fator de caquexia, pois a atrofia muscular e a perda de peso são observados em modelos animais. Não pode ela, contudo, ser responsabilizada isoladamente pela ocorrência[DB1] . Diferentes resultados obtidos com Fator de Necrose Tumoral Alfa e significativos aumentos de Interleucina 6 e proteína C reativa são mensuráveis na fase aguda, com pronunciada perda de peso nos pacientes com câncer pulmonar de pequenas células17. Os resultados com a Interleucina 6, em animais e humanos, estão fortemente ligados ao processo de caquexia, embora a Interleucina não atue sozinha no processo, podendo induzir e/ou agir sinergicamente na síndrome caquética.

Interleucina 1 - Tem sido apontada como desencadeadora de muitos efeitos similares ao Fator de Necrose Tumoral Alfa, incluindo a inibição da lipase e o aumento da lipólise intracelular. Observou-se que a administração de Interleucina 1 recombinante induz anorexia, perda de peso, hipoalbuminemia, além de elevado nível de amiloidose P no rato. Esta citocina tem mostrado efeito anorexigênico tão potente quanto o Fator de Necrose Tumoral Alfa, quando administrada em concentração isomolar. A administração de anti Interleucina 1 não é completamente efetiva na prevenção de depleção dos tecidos e do hipercatabolismo protéico. Isto mostra que esta citocina tem papel na indução e na depleção tecidual, mas não na perpetuação do estado de caquexia18.

Interferon Gama - Tem ação similar também a do Fator de Necrose Tumoral Alfa em ratos, no que se refere ao metabolismo do tecido adiposo, in vitro. A perda de peso em ratos com tumor de Lewis pulmonar é associada à ação desta citocina. Em adição, a administração de anticorpos anti Interferon Gama reduz a depleção de tecido adiposo, mas não tem efeito sobre o total da proteína corpórea 19. Em ratos com sarcoma MCG que receberam anti Interferon Gama, há redução da perda de peso e da anorexia associada a um aumento da sobrevida em relação ao grupo controle. Mas efeito anti caquexia foi fugaz mesmo com nova administração de anti Interferon Gama, mostrando que tal citocina não causa isoladamente o estado de caquexia20.


Fator de Inibição da Leucemia - O Fator de Inibição da Leucemia foi identificado em melanoma, causando grande perda de peso em animais transplantados, mas não foi identificado nos não caquéticos. A inibição da lipase foi sugerida como o efeito do Fator de Inibição da Leucemia na caquexia, mas é improvável que só este fator cause a perda de peso e a depleção de tecidos21.

Fator de Mobilização de Lipídeos - Este fator age diretamente no tecido adiposo, liberando ácidos graxos livres e glicerol em modelos animais. A indução da lipólise está associada à elevação do ciclo adenosina monofosfato intracelular, possivelmente em resposta à estimulação da adenil ciclase22. Outros estudos mostraram que a elevação dos níveis de Fator de Mobilização de Lipídeos no soro em pacientes com câncer é inversamente proporcional à perda de peso e à redução da resposta ao tratamento quimioterápico. Todos estes estudos evidenciam a produção de Fator de Mobilização de Lipídeos pelo tecido neoplásico. A produção desta substância é relatada no processo de caquexia, sendo ausente ou muito reduzida nos pacientes com câncer que não desenvolvem caquexia, sendo normal, outrossim, em outros estados de inanição23.


Fator de Mobilização de Proteína - A degradação de proteínas usualmente é detectada no paciente caquético. Investigações têm mostrado a existência do Fator de Mobilização de Proteínas no soro de animais e humanos com caquexia. Sua atividade parece estar relacionada à perda de massa muscular, estando ausente em pacientes saudáveis. Este material pode ser purificado em urina de humanos e no soro de ratos atualmente. Entretanto, sua detecção na urina do paciente com caquexia só ocorre em alguns tipos de tumores, estando ausente nos pacientes com câncer e sem caquexia24. Quando injetado em ratos sem câncer, há rápida perda de peso (10% em 24 horas), sem redução na ingestão de alimentos e líquidos, mostrando, à análise da composição do soro, importante depleção de proteína muscular25. A correlação entre estes materiais de murinos e humanos sugere que a produção de Fator de Mobilização de Proteína pode ser importante na melhora e na sobrevida de pacientes com caquexia neoplásica.

Tratamento da Caquexia

O tratamento da caquexia neoplásica no paciente com neoplasia avançada é ainda um desafio para os profissionais envolvidos com tais patologias. Cada vez mais em voga, o tratamento deve ser multidisciplinar. Um efetivo apoio psicológico é importante, visto que o paciente com câncer geralmente se encontra ansioso com o futuro e o sentimento de culpa pode transparecer no sentido de atribuir o desenvolvimento da doença a algum hábito que julga não condizente com uma vida saudável. Um efetivo apoio social voltado à obtenção de suporte econômico ao paciente durante o período de tratamento também deve ser destacado, para que sua família possa ajudá-lo e acompanhá-lo no decurso desse tratamento. Uma equipe de nutrição presente pode orientar o paciente quanto às suas necessidades nutricionais específicas, especialmente em relação à ingestão calórica e aos alimentos que porventura ele tenha vontade de ingerir, para que se equacione um padrão alimentar desejável com a sua disponibilidade financeira. Por fim, a equipe médica deve ser atenciosa às queixas do paciente e apta para a terapêutica de paciente caquético, para proporcionar-lhe uma melhora na qualidade de vida, dando-lhe dignidade no seu curto período de sobrevida .

Uma visão muito simplista poderia sugerir a reversão do processo de caquexia com a suplementação calórica na dieta ao paciente. Porém, este processo é um círculo vicioso e deve ser revertido ou estacionado através de intervenção antitumoral, tal como cirurgia para ressecção do tumor, radioterapia para o controle da doença ou quimioterapia, dependendo do caso, sendo estas as principais formas de tratamento no câncer e na caquexia. Em algumas circunstâncias, a anorexia ocorre associada a efeitos da terapia antitumoral, como o prejuízo da via digestiva em algumas cirurgias para exérese do tumor e os efeitos adversos da radioterapia e quimioterapia. Dispõe-se hoje de diversas drogas com resultados preliminares animadores quanto à melhora da qualidade de vida, ganho de peso, aumento do apetite, mas sem alteração da sobrevida global10.

Não se deve esquecer do aporte calórico oferecido ao paciente, pois é a única fonte de energia de que ele dispõe como uma via de alimentação segura e um tratamento complementar anti caquético. De preferência, esta via de alimentação deve ser a digestiva, uma vez que, em metanálise realizada, observou-se que a nutrição parenteral não reverte o estado de caquexia e, na maioria das vezes, diminui o tempo de sobrevida, em virtude de suas inúmeras complicações não tão raras26.

A algumas drogas tem sido atribuída a melhora dos sintomas da caquexia e da qualidade de vida, as quais passamos a discorrer.

Acetato de Medroxiprogesterona - Esta droga é um progestagênico sintético de administração oral, com comprovada eficácia na melhora do apetite e ganho de peso em pacientes com câncer avançado de mama, quando foram tratadas com altas doses deste produto (1600 mg/dia). Entretanto há controvérsias, já que o câncer de mama pode ser responsivo a hormônio, mascarando o real efeito do acetato de medroxiprogesterona27. Outros relatam que seu uso em pacientes com câncer avançado e com caquexia neoplásica, exceto câncer de mama, leva à melhora na qualidade de vida. Na Mayo Clinic, em estudo randomizado e duplo cego, com o uso de 160mg de acetato de medroxiprogesterona, obteve-se ganho de peso de 6,8 kg, em média, além da significante melhora do apetite26. Na Universidade de Cagliari, Itália, foi empregada a associação do acetato de medroxiprogesterona com a quimioterapia neoadjuvante em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, com estadio III e IV. Obteve-se melhora do apetite e da ingesta, ganho de peso, melhora dos indicadores da qualidade de vida e diminuição dos níveis séricos de Interleucina 2 e Interleucina 627. Na Universidade de Maryland , com o uso de acetato de medroxiprogesterona em altas doses (1600 mg/dia), excluídos os pacientes com história de tromboembolismo, com edema sem causa aparente no transcurso da terapia e com ascite volumosa sem outra causa aparente, notou-se melhora do apetite, ganho de peso de 5,5 kg, em média, com melhora na qualidade de vida, segundo questionário dirigido28. Em outro estudo multi institucional, com o uso do acetato de medroxiprogesterona na dose de 1600 mg/dia em pacientes com neoplasia, excluindo neoplasia de mama, observou-se a melhora do apetite e da ingesta calórica, sem obtenção de ganho de peso expressivo. Este estudo foi randomizado, duplo cego; e o tratamento realizado por um período de 1 mês, mas também não obteve melhora dos índices de sobrevida29. Na Universidade de Baltimore, realizou-se estudo duplo cego, randomizado onde um grupo de pacientes com neoplasia avançada recebeu 100 mg/dia de acetato de medroxiprogesterona enquanto outro grupo recebeu placebo. Este tratamento foi realizado por 6 semanas e obteve melhora do apetite, da anorexia e no turn over de proteínas plasmáticas, não obtendo melhora estatística significativa no ganho de peso. Houve melhora no estado nutricional, com obtenção de níveis energéticos superiores. Não foi utilizado nenhum critério para avaliar qualidade de vida e, mais uma vez, não se obteve melhora na sobrevida global do grupo. Questionou-se quais seriam os resultados com dosagem superior de megestrol30. No estudo canadense, na Universidade de Alberta, foi utilizado acetato de medroxiprogesterona na dosagem de 480 mg/dia, dividida em 3 doses de 160 mg. Este estudo foi randomizado, invertendo-se os grupos no 7º dia, trocando-se o grupo placebo para o grupo do megestrol até o 15º dia. Os pacientes tinham neoplasia avançada não responsiva a hormônio. Nove pacientes tiveram reações adversas com edema, fenômenos tromboembólicos e ascite. Nos demais, houve melhora na ingesta, na qualidade de vida e no quadro anorético. O ganho de peso não foi estatisticamente significante e não foi observada alteração da sobrevida global31. Como podemos notar, a dose apropriada para o suporte do paciente com caquexia neoplásica deve ser de 480 mg ao dia.

Sulfato de Hidrazina - É um agente inibidor da enzima carboxinase fosfoenolpiruvato. Foi demonstrada sua influência na anormalidade do metabolismo protéico e da glicose em paciente com caquexia neoplásica, com manutenção ou mesmo aumento do peso corporal10. Em pesquisa realizada na Universidade da Califórnia, com 38 pacientes com câncer avançado e perda significativa de peso, foram estes tratados prospectivamente, randomizados, duplo cego, para avaliação do metabolismo do carbohidrato na caquexia neoplásica. Excluiu-se pacientes com alterações hepáticas, renais e mentais. Também foram excluídos pacientes que estavam em algum outro protocolo de tratamento. Estes pacientes receberam 60 mg, em três tomadas ao dia, por um período de 1 mês. Após 30 dias de tratamento, os pacientes foram reavaliados, quando se observou normalização da tolerância à glicose, com diminuição estatísticamente significante da taxa de sua produção em relação às medidas iniciais e ao grupo placebo. Os efeitos colaterais do sulfato de hidrazina foram mínimos, caracterizados por vertigem transitória e náuseas. Além de não se constatar um ganho de peso estatisticamente significante, não houve avaliação na qualidade de vida. Também não houve alteração no tempo de sobrevida global32. Chlebowski et al. analisaram pacientes com câncer em estádio avançado, com perda de peso maior que 10% do seu peso habitual. Eles utilizavam 60 mg de sulfato de hidrazina, em três tomadas ao dia, num total de 180 mg/dia e constaram um aumento estatisticamente significante do peso corporal em relação à medida inicial e ao grupo placebo, além de aumento na ingesta calórica. Não foram avaliadas alterações metabólicas e na qualidade de vida. Também não ocorreu modificação na sobrevida global. Os efeitos colaterais não foram estatisticamente significantes a ponto de interromper o estudo. Os efeitos citados foram náuseas e vertigens33. O sulfato de hidrazina pode ter utilidade no estado de caquexia neoplásica, mas a carência de estudos não nos permite utilizar fora de protocolos de pesquisa.

Ìbuprofeno - Esta substância age inibindo a enzima cicloxigenase. É um antinflamatório e tem tido efeito na redução da energia dispendida em pacientes com câncer de pâncreas, sugerindo possível papel na estabilização do processo caquético que contribui para a perda de peso no paciente com câncer10. Estudo realizado na Universidade de Edinburgh utilizou 16 pacientes com câncer de pâncreas irressecável, em estudo randomizado, duplo cego. Nele, 10 pacientes receberam ibuprofeno na dose de 1200 mg ao dia, por 7 dias, enquanto 6 pacientes usaram medicação placebo. Do cotejo entre a avaliação prévia e aquela realizada após o tratamento, observou-se redução estatisticamente significante do consumo energético com o uso do ibuprofeno, tanto em relação aos valores prévios ao tratamento como em relação ao grupo placebo. Também foi avaliada a Proteína C reativa, ocorrendo diminuição de seus níveis com o uso do ibuprofeno. Não se realizou avaliação de índices de sobrevida. Este trabalho sugere que o ibuprofeno pode ter um papel na abreviação ou mesmo interrupção do processo catabólico comum no paciente com perda de peso no câncer de pâncreas34.

Ácido Eicosaminopentóico - Outra substância com ação na inibição da enzima cicloxigenase. Foi demonstrada sua ação na neutralização da perda de peso em pacientes com câncer de pâncreas, com estabilização das reservas protéicas e de tecido adiposo. Este resultado é acompanhado pela redução temporária, na fase aguda, da produção de proteínas e pela estabilização na perda de energia. Este efeito parece específico desta substância. O ácido eicosaminopentóico parece atenuar a ação dos fatores catabólicos na caquexia. Sua administração leva à redução, estatisticamente significante, na degradação de proteínas in vivo, possivelmente como resultado de sua ação inibidora da prostaglandina E2, produzida na musculatura esquelética pela ação do Fator de Mobilização de Proteínas10. Na Universidade de Aston, em modelo de rato, induziu-se caquexia neoplásica, com inoculação de adenocarcinoma de cólon, obtendo-se grande perda de peso nos animais. Usou-se o ácido eicosaminopentóico, na dosagem de 1,25mg/Kg a 2,5 mg/Kg e obteve-se reversão parcial na lipólise e provável papel anti-caquético e anti-tumoral. Estes resultados indicam que o ácido eicosaminopentóico dever ser considerado para estudo clínica como agente anti-tumoral e anti-caquético

Answer 2

MAGREZA TOTAL POR FALTA DE ALIMENTAR-SE.

Answer 3

Fraqueza.

Answer 4

pergunte ao gago

Answer 5

Caquexia é um grau extremo de enfraquecimento.