¿Qué es complejo mayor de histocompatibilidad HLA-G?

Answer 1

El complejo mayor de histocompatibilidad, es precisamente un complejo que tiene como función mostrar los antigenos de los microorganismos asociados a células para su reconocimiento por las células T, es decir, es responsable de la presentacion antigenica.
Las moleculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) son proteínas especializadas, codificadas por genes polimorficos que determinan el resultado de los transplantes en individuos.
Se encuentra en el brazo corto del cromosoma submetacentrico #6. Se dividen en 4 clases de moléculas del CMH. Las moléculas del CMH se denominan HLA, antigenos de leucocitos humanos y no hay en eritrocitos, ovulos y epermatozoides.

La HLA-G es una molecula que se encuentra en las Moléculas de Clase I o de transplante
Están constituidas por dos cadenas polipeptidicas unidas de forma no covalente, una cadena alfa codificada por CMH y beta2microglobulina no codificada por CMH, sino por el cromosoma 15. Y proviene de un gen no clasico.
Los genes clasicos en la clase I son HLA-A, HLA-B, HLA-C y los no clasicos son HLA- E, HLA-F, HLA-G, HLA-H.

Las de clase I se las presenta a linfocitos T CD8 citotoxico.

En si, la HLA-G se encarga de la supresion inmune y de dar lugar a las citocinas de crecimiento celular. Se encuentra en el sincitiotrofoblasto.
Funciona como elemento de restricción y antigeno de transplantes en ratones. Se sintetiza en el reticulo endoplasmico rugoso.

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Answer 2

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Answer 3

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
El CMH, o Complejo ( o sistema) Mayor de Histocompatibilidad es una región multigénica, altamente polimórfica, ubicada en el ser humano en el brazo corto del cromosoma 6. Está presente en todos los vertebrados, y sus productos se expresan en una variedad de células del organismo . se habla de Complejo, porque los genes están estrechamente unidos y se heredan en bloque, como una unidad, es decir, cómo un “ complejo supergénico “ o haplotipo.
Un haplotipo es la combinación de genes en un complejo génico o en un cromosoma. En este caso, es la combinación de alelos CMH presentes en los loci de un solo cromosoma. Por ejemplo, un individuo podría tener el haplotipo HLA A2-B5-CW2-DR3-DQW2-DPW4. Los homozigotos tienen dos haplotipos iguales en ambos cromosomas 6, mientras que los heterozigotos tienen 2 haplotipos diferentes.
La región cromosómica contiene mas de 40 genes y pseudogenes y ocupa un largo segmento de DNA, con una extensión de 3.500 –4000 kilobases.
Los productos de estos genes se expresan en la membrana celular cómo heterodímeros polipeptídicos de tipo globulinas. Son moléculas integrales de los complejos reconocidos por los LT ( linfocitos T). Por eso se dice que son moléculas de reconocimiento de antígeno, necesarias para iniciar una respuesta, junto con el TCR del LT y la sIg del LB.
Entonces, el complejo HLA es un conjunto de genes que controlan la expresión de moléculas que juegan un papel fundamental en la regulación de diversos aspectos de la respuesta inmune.
En el hombre, el sistema lleva el nombre “HLA” por Human Leukocyte Antigens, ya que se descubrió en los leucocitos. En el ratón, especie donde ha sido mas estudiado, se llama sistema H-2 y se encuentra en el cromosoma 17 . Se encuentran sistemas así en todos los vertebrados, por lo menos hasta los anfibios, pero no están aún bien estudiados.
El CMH fue descrito por primera vez en 1936 por Peter Gorer en el ratón , cómo un locus genético que controlaba la expresión de diferentes antígenos en los glóbulos rojos. Fue descubierto cómo tal en 1940 ,en el inicio de la era de los transplantes de órganos, a través del descubrimiento de que individuos de la misma especie que compartían ciertas características de los leucocitos no rechazaban los injertos, es decir, eran histocompatibles, mientras que si no los compartían, se producían violentos rechazos. Por eso el sistema se llamó “de histo-compatibilidad”, bautizado así por George Snell en 1948. En el año 1954 Dausset fue el primero en publicar que el suero de pacientes politransfundidos contenía anticuerpos que aglutinaban los leucocitos de ciertas personas y no de otras. En 1958 definió el primer antígeno leucocitario, al que llamó “Mac” ( corresponde al HLA-A2). El mismo año, Rood y Payne detectaron anticuerpos similares en el suero de embarazadas multíparas
A través de muchos estudios, liderados principalmente por grupos como el de Dausset en Francia y el de Snell y Gorer, y después el de Terasaki y Opelz en EEUU, se llego a la caracterización de los loci que actualmente se conocen : Locus A, Locus B y Locus CW ( se designa CW para diferenciar de los componentes del complemento), cuyos productos se detectan por anticuerpos. La “W” después de “A” o “B” indica que es una especificidad HLA “ provisoria” ( aún no está claramente definida, puede que se trate de un antígeno realmente, o de mas de un antígeno, o de una modificación de uno ya conocido). Por ejemplo BW.
A fines de los años 60 se describió otra región del sistema, cuyos productos no siempre se pueden detectar por anticuerpos y requiere de reacciones de linfocitos T ( técnica conocida cómo cultivo mixto de linfocitos) a la que, en el ratón, se llamó región Ia ( I = immune a = associated )por su asociación con características inmunoló-gicas y cuyo homólogo humano se conoció cómo Ia-like, hasta que, en 1972, se identificó lo que primero se consideró el locus D, el cual pronto se definió cómo una región, que actualmente tiene por lo menos 3 loci conocidos: DR, DP y DQ.

Organización genómica del CMH
Tras muchos estudios inmunogenéticos, y actualmente gracias a la biología molecular, se han identificado tres regiones diferentes dentro del CMH, que codifican productos diferentes en cuanto a su estructura química, distribución y función:

Clase I: Corresponden a los loci A,B y C,( la biología molecular recientemente ha permitido determinar además los loci G y E, cuya función aún no está clara) los que codifican la expresión de los antígenos clase I , es decir, HLA-A, HLA-B y HLA-C. Los loci comprenden una extensión de aproximadamente 2000 Kb y están separados entre sí por largas fibras de DNA. El papel fisiológico de estos antígenos es la restricción del reconocimiento antigénico por los LT CD8(+), citotóxico/supresor.

Clase II: Comprende los loci de la región D, que codifican para los antígenos clase II, HLA-DR (A y B) DQ(A y B) y DP (A y B ) . Hay otros loci que están aún menos estudiados. Los genes de la región D son los llamados hasta hace poco “genes IR” ( de respuesta inmune), responsables de los llamados “ antígenos Ia”. Participan en la inducción de repuesta del LT CD4(+) helper/ inductor.

Clase III: Corresponden a genes contenidos dentro de la región, pero cuyos productos no son estrictamente antígenos HLA. Originalmente se definieron cómo genes para algunos componentes del complemento ( C2,C4, Bf) . Actualmente se sabe que contiene una cantidad de diversos genes, como el de la 21- hidroxilasa y otras enzimas involucradas en la síntesis de esteroides , o otros.

El hecho de que estos genes estén dentro de la región cromosómica HLA no está aclarado aún, pensándose en probables ventajas evolutivas.

Papel fisiológico del CMH
1) Conservación de la especie: Los antígenos de histocompatibilidad se descubrieron por su participación en el rechazo de injertos. La capacidad de distinguir lo propio de lo extraño es una característica de todos los organismos pluricelulares, apareciendo ya en los tunicados y celenterados ( pepinos de mar y estrellas de mar) cómo un mecanismo de mantener la identidad de la especie . Se va haciendo cada vez mas sofisticado, hasta aparecer estos sistemas genéticos en los anfibios y probablemente ya en los peces. Es el mecanismo para destruir lo ajeno sin dañar lo propio y lo fundamental para eso es el gran polimorfismo de los sistemas genéticos ( lo que permite la alta variabilidad interindividual dentro de una misma especie) lo que asegura un adecuado sistema de unidades de reconocimiento sobre las células propias.
2) Ontogenia del Linfocito T : En la etapa de diferenciación intratímica, los LT “ “aprenden” a reconocer los antígenos extraños en el contexto de lo propio, según si van a ser CD4 ( Clase II) o CD8 (clase I). Ahí se produce la selección positiva, y el linfocito que no tiene la capacidad de reconocer I o II va a la apoptosis.
3) Inducción y regulación de la respuesta inmune : Por lo ya explicado, los antígenos CMH son indispensables para la inducción de la respuesta, ya que el LT no reconoce, o reconoce muy pobremente al antígeno que llega en forma soluble, y requiere del contexto CMH en la membrana de la célula presentadora. Por eso, la expresión de estos antígenos regula en cierta forma la respuesta, ya que determina qué va a ser reconocido y cómo.
4) Presentación de antígeno y regulación de fase efectora de la citotoxicidad dependiente del LT: También se desprende de lo anterior. A nivel intracelular, los antígenos MHC en la célula presentadora participan en el procesamiento del antígeno y, cómo ya se ha dicho, son críticos en la presentación antigénica.
5) Funciones no inmunológicas: Se ha asociado al CMH con fenómenos cómo el peso corporal en los ratones, la capacidad de poner huevos en las gallinas y otros hechos que están bajo control hormonal, no descartándose que puedan participar de alguna manera en receptores para hormonas.

Biosíntesis y expresión de los antígenos HLA
Al hablar de expresión de antígenos HLA , se entiende que esto se refiere a la presencia de moléculas clase I o clase II en la membrana de diferentes células
Las antígenos CMH son traducidos desde el mRNA en los ribosomas unidos a la membrana , e insertados en la membrana. La transcripción de los genes y la expresión de los antígenos está regulada coordinadamente.
Hay citoquinas que modulan la expresión de las moléculas clase I y clase II en diferentes tipos celulares.

Antígenos clase I: Se encuentran en todas las células nucleadas del organismo. Su presencia es nula en el glóbulo rojo. Su expresión es intensa en las células linfoides, menos intensa en hígado, riñón y pulmón y escasa en cerebro, músculo esquelético y trofoblasto velloso. Su expresión es coordinada : A,B y C se expresan al mismo tiempo en la superficie celular.

Antígenos clase II: Su expresión es mas limitada. Aparecen en las células que participan en la respuesta inmune, en especial el monocito, macrófago, células de Langerhans y otras CPA( célula presentadora de antígeno), LB, células progenitoras hematopoyéticas y LT en algunas etapas de su activación. Pueden expresarse en células endoteliales y epiteliales bajo la acción de algunas citoquinas, como el interferón gamma .También, igual que los clase I, se expresan siempre los productos de todos los loci D.

El sistema HLA desde el punto de vista genético es codominante : ambos alelos se expresan en el fenotipo. Tienden a heredarse en bloque y la recombinación intra-sistema HLA es poco frecuente. Por eso, se habla de herencia de haplotipos y no de alelos. Al ser codominantes, en una progenie humana, entre hermanos existe una probabilidad de 50% de compartir un haplotipo , 25% de compartir ambos y 25% de no compartir ninguno.

Polimorfismo del CMH
A diferencia de las inmunoglobulinas , en que la enorme variabilidad se consigue en el mismo individuo a través de un sistema multigénico, en el CMH la variabilidad interindividual se desarrolló en base a un número muy grande de alelos. Es el sistema mas polimórfico del organismo. A medida que progresan las técnicas de estudio, en especial las de biología molecular, se van conociendo mas y mas alelos . Actualmente se sabe que hay por lo menos 83 alelos A, 187 B, 41 C, 7 G y 5 E. En la región D, los loci además se han subdividido en alfa y beta. Así, se conocen 2 antígenos (alelos) DR alfa; 186 DR beta-1; 11 DR beta-3; 9 DR beta-4; 12 DR beta-5; 18 DQ alfa-1; 31 DQ beta-1; 10 DP alfa-1 y 77 DP beta-1. De éstos , sólo una parte es estudiada de rutina para transplante.

Estructura de las moléculas MHC
Clase I: Son heterodímeros formados por una cadena polipeptídica glicosilada, la cadena pesada o alfa, de 43 a 45 Kd, unida no covalentemente a un péptido pequeño, no polimórfico ( es igual en todos) de 11 a 12 Kd, la beta-2-microglobulina ( beta-2 por su movilidad electroforética, micro por su pequeño tamaño y globulina por su carácter de solubilidad) que es la cadena liviana del antígeno HLA clase I. La beta-2 micro circula libremente en el plasma y se une no covalentemente a alfa-3, el tercer dominio de la cadena pesada. No penetra en la membrana.

La cadena pesada tiene tres dominios globulares, alfa1,2 y 3, que protruyen hacia fuera de la membrana, una porción transmembrana, que ancla a la molécula, y una pequeña cola intracitoplasmática en el extremo C-terminal.

Para analizar la estructura de la molécula se la puede considerar como formada por cuatro regiones:

Región citoplasmática: corresponde al extremo C-terminal de la cadena, con alrededor de 50 residuos aminoacídicos, de los cuales la mitad mas o menos corresponde a amino ácidos polares, como serina y otros. Tendría un papel en la regulación de las interacciones de la molécula de antígeno HLA con otras proteínas de membrana o con proteínas del citoesqueleto.

Región transmembrana: Corresponde a unos 25 aminoácidos, que forman una alfa hélice. Se cree que pasa entre las porciones hidrofóbicas de los fosfolípidos, y ancla a la molécula en la membrana.

Región extracelular inmunoglobulina - símil : Corresponde al dominio alfa 3,formado por unos 90 residuos aminoacídicos que van desde la región transmembrana hasta el extremo C-terminal de alfa 2. Es un segmento altamente conservado ( igual en todos) , con una estructura similar a las inmunoglobulinas. Forma un “loop” con puentes S-S. Aquí se une la cadena beta del antígeno, es decir , la beta-2-microglobulina.

Región aminoterminal ( sitio de unión a los péptidos). Son las regiones alfa-1 y alfa-2, que incluyen alrededor de 180 residuos. Las dos regiones forman una verdadera plataforma en la que se contiene el “bolsillo” donde se va a alojar el antígeno a presentar. Esta región de la molécula es variable y en ella reside el polimorfismo.

Clase II : también son heterodímeros de cadenas glicoproteicas, pero, a diferencia de los clase I, tanto la cadena pesada alfa como la liviana beta tienen una porción transmembrana, y en ambas existe variación. No hay una cadena constante como la beta 2 micro en los clase I y la diferencia de tamaño entre ambas cadenas es menor. Alfa pesa 30 a 34 Kd y beta 26 a 32 Kd. En ambas se distinguen dominios alfa 1, alfa2, beta 1 y beta 2

Región citoplasmatica y transmembrana: Se sabe menos que en los clase I. La región C-terminal de las cadenas alfa y beta se extiende a través de la membrana, con unos 25 residuos intracelulares. Se sabe que de alguna manera estas regiones determinan la movilidad de estas moléculas y su interacción con otras proteínas celulares.

Región extracelular inmunoglobulina - símil : Ambas cadenas tienen regiones que son homólogas a las inmunoglobulinas y contienen enlaces S-S internos . Aunque hay poca variabilidad, pueden haber diferencias entre los diferentes loci genéticos.

Región amino terminal de unión al peptido: Formada por unos 90 residuos, es altamente polimórfica y, a diferencia de los clase I, ambas cadenas participan en la formación del bolsillo.

Métodos para la detección de los antígenos HLA en clínica
Básicamente son de 4 tipos:

1.- Serológica: basada en la microlinfocitotoxicidad complemento dependiente. Corresponde a la técnica estándar. Se utilizan anticuerpos contra los diferentes antígenos, los que se distribuyen , de a uno, en pocillos en unas placas especiales ( placas Terasaki). Se agregan linfocitos vivos del paciente en estudio, se incuba ( se permite que los anticuerpos se fijen si el antígeno está presente) y se agrega complemento. En un microscopio especial ( fase invertida) se observa donde hubo muerte de los linfocitos a través de la incorporación de un colorante supra-vital.

2.- Técnica celular: basada en el cultivo mixto de linfocitos. Permite determinar antígenos para los que no hay anticuerpos. Se utilizan linfocitos de HLA conocido y se cultivan junto con los en estudio y se determina la respuesta linfocitaria a través de la incorporación de timidina tritiada ( mide síntesis de DNA, es decir, la proliferación) Es compleja y cara y se usa excepcionalmente.

3.- Citometría de flujo : consiste en el uso de un equipo ( citómetro de flujo) que permite separar células según el marcador que se utilice. Se usa mucho en hematología para separar células sanguíneas. Permite marcar determinados antígenos HLA, por ejemplo con un fluorocromo, para determinar si ése antígeno está o no presente en las células. Por ejemplo, el HLA B-27 asociado con la espondilitis anquilosante

4.- Biología molecular : En los últimos 15 años, el desarrollo de éstas técnicas ha permitido mapear las regiones HLA y avanzar muchísimo en la comprensión de ellas . Son técnicas sofisticadas que no se realizan de rutina en clínica. Básicamente existen dos tipos:

- Técnicas que determinan la secuencia génica a través del uso de enzimas de restricción

- Técnicas de reacción de polimerasa en cadena (PCR), amplificando segmentos de DNA. Tienen el problema de la contaminación de DNA y la dificultad de obtener la secuencia partidora ( “primer”) adecuado.

Indicaciones para utilizar la tipificación HLA en medicina:

- Estudio receptor y donante para transplante de órganos

- Medicina forense ( descarte de paternidad, identificación de muestras biológicas, etc)

- Asociación de HLA y enfermedad.

Answer 4

El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) es un locus genético encontrado en todas las especies de mamíferos, localizado en el cromosoma 6 en el humano; en él se codifican múltiples genes estrechamente relacionados, descritos inicialmente por su participación en la tolerancia de los transplantes de piel. Las moléculas que codifica el MHC son receptores de superficie celular que contienen péptidos antigénicos para ser presentados a varias células del sistema inmune siendo las más importantes los linfocitos T ab CD4 y CD8, además a las células asesinas naturales (NK) y los linfocitos gd. Dos familias del MHC denominados clase I y II son las participantes en esta función.

Las moléculas de clase I son heterodímeros formados por una cadena pesada de 45 kD y una cadena liviana de 12 kD asociada no covalentemente, denominada b-2 microglobulina. La cadena pesada es una proteína transmembranal con una porción citoplasmática de 30 aminoácidos (aa), una transmembranal de 40 aa y una extracelular de 275 aa. Estas moléculas se expresan en todas las células nucleadas y son las encargadas de presentar en la superficie péptidos originados del procesamiento de virus infectantes, o moléculas propias ya sea normalmente producidas u originadas durante situaciones anormales como la transformación tumoral. Las moléculas del MHC clase I en el humano están codificadas en los genes denominados HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-A, HLA-H,HLA-G y HLA-F. HLA-A, HLA-B, HLA-C son las más importantes en el humano, por su participación en la histocompatibilidad, la identificación serologica de las moléculas clase C ha sido difícil e imprecisa, sin embargo ellas parecen ser muy importantes en la interacción con las NK.Las funciones precisas de HLA-E, HLA-F, HLA-G no son aún claras, algunas evidencias y la restricción tisular de la expresión de HLA-G, sugieren la participación de estas moléculas en la tolerancia materno-fetal.

La segunda familia del MHC, a la que nos referiremos ampliamente, es la denominada clase II. Las moléculas de esta familia están compuestas por heterodímeros glicoprotéicos, con una cadena a y una cadena b de 33 y 27 kD, respectivamente. Estas moléculas se expresan en la superficie celular de las células presentadoras de antígeno (APC) incluyendo macrófagos, linfocitos B y células dendríticas y bajo algunas circunstancias también pueden expresarse en otros tipos celulares.

Las MHC clase II presentan péptidos derivados de la degradación de gérmenes fagocitados por la célula presentadora de antígeno y los llevan a la superficie celular donde serán reconocidos por los linfocitos T específicos. El proceso de presentación antigénica por las moléculas clase II involucra varios pasos así: inicialmente se forma el heterodímero ab el cual es estabilizado por la cadena invariante (Ii) la cual sirve de chaperona, dirigiendo el complejo hasta el endosoma tardío donde en un proceso facilitado por el medio ácido libera la cadena Ii y su péptido asociado (CLIP) y se ensambla el péptido exógeno al complejo. En este proceso de liberación, transporte y ensamblaje participan las moléculas denominadas HLA-DM.

En el humano se han definido bioquímicamente tres isotipos de las moléculas clase II (DR, DQ y DP) que son coexpresadas en la superficie de las células presentadoras de antígeno y en el ratón, dos isoformas de estas moléculas denominadas IA e IE, son expresadas en forma codominante.La expresión de las moléculas clase II es estrictamente regulada, en los linfocitos B por ejemplo la expresión varía dependiendo del estado de maduración, en estado temprano de diferenciación expresan estas moléculas, maduros tienen la mayor expresión y cuando llegan al estado de plasmocitos pierden esta capacidad.

La expresión puede también ser inducida por una variedad de citokinas como: la IL-4, IL-13, y la más potente el IFN g, otras pueden inhibir la expresión como IFN b, IL-10 y TGF b todas estas acciones circunscritas a ciertos tipos celulares.

La mayor parte de las evidencias obtenidas hasta la fecha, en líneas celulares de linfocitos B, indican que el principal modo de regulación de la expresión de los antígenos MHC clase II es transcripcional. Así pues, las diferencias en la activación transcripcional de las regiones promotoras que regulan la actividad de estos genes determinarían los niveles de sus mRNAs respectivos y subsecuentemente los niveles de expresión superficial de las proteínas clase II.



MHC Y AUTOINMUNIDAD

Dos mecanismos importantes asocian a las moléculas del MHC con autoinmunidad: la asociación genética (marcador de presdisposición y/o factor de riesgo) y las alteraciones en la regulación de la expresión.

MHC como factor de riesgo

Hasta el momento las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad se han asociado con el desarrollo de 40 patologías. Se conoce por ejemplo que el HLA B27 constituyen un factor de riesgo para el desarrollo de espondilitis anquilosante, HLA DR4 para artritis reumatoidea y así existen otros ejemplos. Esta asociación puede reflejar ya sea el compromiso directo de la proteína del HLA, o el desequilibrio de ligamiento de este gen con otros genes que faciliten el desarrollo de la entidad.

La participación directa puede ser de dos formas, la primera en la que ciertos alelos presente peptidos antigénicos y generen autoreactividad, difiriendo de otros alelos aun con el mismo peptido, o que, las proteínas propias de una alelo especifico posterior a un insulto patogénico con algún germen se tornen autoreactivas.

En algunos casos la presencia de determinados alelos del MHC no sólo determinan el desarrollo de enfermedad sino el comportamiento o pronóstico de ella.

como tu pregunta esta muy generalizada te mando una pagina donde se encuentra toda la informacion
http://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/hla.htm
http://imb.usal.es/formacion/docencia/inmunologia/tema7.pdf

Answer 5

El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) es un locus genético encontrado en todas las especies de mamíferos, en él se codifican múltiples genes. Las moléculas que codifica el MHC son receptores de superficie celular que contienen péptidos antigénicos para ser presentados a varias células del sistema inmune.Dos familias del MHC denominados clase I y II son las participantes en esta función.
Las moléculas del MHC clase I en el humano están codificadas en los genes denominados HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-A, HLA-H,HLA-G y HLA-F. HLA-A, HLA-B, HLA-C son las más importantes en el humano, por su participación en la histocompatibilidad.
algunas evidencias y la restricción tisular de la expresión de HLA-G, sugieren la participación de estas moléculas en la tolerancia materno-fetal.

Espero que te sea de utilidad, en esta web lo cuentan con más detalle.
http://encolombia.com/reumatologia6399complejo.htm